Richtlijn

Indicatiestelling Antibioticumgebruik in de mondzorg

Preventie van MRONJ – patiënten met botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers

Uitgangsvraag 8 - Preventie van MRONJ – patiënten met botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers

-

Is antibioticaprofylaxe geïndiceerd ter preventie van medicatie gerelateerde osteonecrose van de kaak (MRONJ) bij patiënten die botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers gebruiken of in het verleden hebben gebruikt en die een (invasieve) ingreep moeten ondergaan?

Tabel 1. PICO

Populatie Patiënten in de algemene of tandarts-specialistische mondzorgpraktijk die een (invasieve) ingreep moeten ondergaan en die een verhoogd risico op medicatie gerelateerde osteonecrose van de kaak hebben vanwege gebruik van botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers nu of in het verleden*
Interventie Systemisch antibioticumgebruik
Controle Geen antibioticumgebruik of placebo
Uitkomstmaten
(Outcome)
Cruciaal:
Optreden van MRONJ

* De uitgangsvraag heeft geen betrekking op:

  • Patiënten met status na radiotherapie in het hoofd-halsgebied;
  • Immuungecompromitteerde patiënten (niet nader gedefinieerd): bij deze patiënten zal de indicatie voor antibioticaprofylaxe gesteld moeten worden door de beroepsgroepen die deze patiënten behandelen, bijvoorbeeld infectiologen en oncologen. Bij twijfel zal in voorkomende gevallen overleg met de behandelend specialist nodig zijn;
  • Patiënten voor wie endocarditisprofylaxe geïndiceerd is: hiervoor wordt verwezen naar de NHG-Behandelrichtlijn endocarditisprofylaxe.

Aanbevelingen

+

Een zorgvuldige anamnese m.b.t. medicatiegebruik is essentieel. Dit geldt ook voor gebruik van botafbraakremmende medicatie (voor behandeling van osteoporose en bepaalde vormen van kanker) en angiogeneseremmers (voor behandeling van bepaalde vormen van kanker) nu en in het verleden (neem eerder gebruik van deze medicatie ook op in de ASA-lijst). Bij twijfel over eerder gebruik kan contact opgenomen worden met de voorschrijvers van betreffende medicatie of de apotheker.

Bij patiënten in de algemene of tandarts-specialistische mondzorgpraktijk die een (invasieve) ingreep moeten ondergaan en die een verhoogd risico op medicatie gerelateerde osteonecrose van de kaak hebben vanwege gebruik van botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers nu of in het verleden geldt het volgende beleid:

  • Bij endodontische of parodontale behandeling zonder botmanipulatie is antibioticaprofylaxe niet geïndiceerd;
  • Bij (spoed)extractie, implantologische en/of parodontale behandeling met botmanipulatie en apexresectie:
    • Bij patiënten die nu of in het verleden korter dan 24 maanden orale of korter dan 1 jaar intraveneuze botafbraakremmende medicatie gebruiken of hebben gebruikt is antibioticaprofylaxe niet geïndiceerd;
    • Bij patiënten die nu of in het verleden 24-36 maanden orale botafbraakremmende medicatie gebruiken of hebben gebruikt is antibioticaprofylaxe geïndiceerd;
    • Bij patiënten die nu of in het verleden:
      • Ten minste 36 maanden orale botafbraakremmende medicatie, OF;
      • Ten minste 1 jaar intraveneuze botafbraakremmende medicatie, OF;
      • Angiogeneseremmers;
        gebruiken of hebben gebruikt, dient uiterste terughoudendheid t.a.v. het uitvoeren van de in-greep in acht te worden genomen. Indien de ingreep onvermijdelijk is, dan wordt de ingreep bij voorkeur uitgevoerd in de tweede lijn en is antibioticaprofylaxe geïndiceerd.

Indien antibioticaprofylaxe wordt voorgeschreven, is amoxicilline het middel van keuze. Daarbij is geen consensus over de dosering. Bij allergie voor amoxicilline kan clindamycine gegeven worden.

Achtergrond

+

Medicatie gerelateerde osteonecrose van de kaak (Medication Related Osteonecrosis of the Jaw, oftewel MRONJ) is een moeilijk te behandelen aandoening, die tot verlies van delen van het kaakbot kan leiden en bijbehorende morbiditeit en invaliditeit kan veroorzaken. Sinds 2003 wordt de bijwerking MRONJ beschreven bij langer gebruik van botafbraakremmende medicatie. De afwijking kenmerkt zich door aanwezigheid van blootliggend bot en/of botsequesters, al dan niet in combinatie met pus, pijn, zwelling, roodheid en intra- of extraorale fistels. Patiënten met MRONJ ervaren een verminderde kwaliteit van leven.(228)

De American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) heeft een consensus paper geschreven over MRONJ en de criteria om de diagnose te kunnen stellen:

  • Blootliggend en/of sondeerbaar bot langer bestaande dan 8 weken
  • Huidig of eerder gebruik van botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers (zie bijlage 1)
  • Geen eerdere radiotherapie in het hoofdhalsgebied en uitsluiting dat er sprake is van een maligne proces(229)

Voorheen werd vooral een conservatief beleid bij de behandeling van MRONJ gehanteerd met overigens lagere succespercentages dan chirurgische ingrepen met resecties van (delen van) de kaak en reconstructies. Daarom is heden de tendens, vooral ook door de vele publicaties met hoge succespercentages uit West-Europa, om juist vroeg chirurgisch in te grijpen, gebaseerd op het behandelprotocol van chronisch purulente osteomyelitis.

Botafbraakremmende medicatie (met name bisfosfonaten en/of denosumab) wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose, botmetastasen, multipel myeloom en de ziekte van Paget. Bisfosfonaten kunnen oraal (vooral alendroninezuur/risedroninezuur) of intraveneus (vooral pamidroninezuur, zoledroninezuur) worden toegediend, in hoge of lage dosering. De dosering correspondeert met de indicatie die overwegend in te delen valt in osteoporose (laag) of maligniteit (hoog). Denosumab wordt in lage dosering (halfjaarlijks) subcutaan toegediend bij osteoporose of in hoge dosering (maandelijks) bij maligniteiten of reusceltumor.

Angiogeneseremmers (bijv. sunitinib) worden gebruikt voor remming van tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie bij patiënten met bepaalde typen kanker.

In een overzichtsartikel van Kuroshima et al. is de prevalentie van MRONJ als volgt beschreven:

  • Bij gebruik van orale bisfosfonaten: 0-0,04%, bij zeer langdurig gebruik tot 0,2% (dat is 2 per 1000 patiënten)
  • Bij gebruik van intraveneuze bisfosfonaten: 0-0,19%
  • Bij gebruik van zoledroninezuur : 1,6-14,8%
  • Bij gebruik van denosumab in lage dosering: niet bekend
  • Bij gebruik van denosumab in hoge dosering: 0,7-1,9%
  • Bij gebruik van angiogeneseremmers: 0,2%(230)

MRONJ blijkt met name te worden gezien bij patiënten die(229, 231, 232, 233, 234):

  • Langer dan 24 maanden oraal bisfosfonaat hebben gebruikt (onafhankelijk van dosering, middel en tijd tot ingreep (m.a.w. ook bisfosfonaatgebruik in het verleden behoort hiertoe));
  • Langer dan 1 jaar bisfosfonaat i.v. hebben gebruikt (onafhankelijk van dosering, middel en tijd tot ingreep (m.a.w. ook bisfosfonaatgebruik in het verleden behoort hiertoe));
  • Denosumab hebben gebruikt (onafhankelijk van dosering, en tijd tot ingreep (m.a.w. ook denosumab gebruik in het verleden behoort hiertoe)).

Ook gebruik van botafbraakremmende medicatie in het verleden draagt bij aan verhoging van het risico op MRONJ. Er zijn beperkte aanwijzingen voor herstel van de botstofwisseling na het stoppen van gebruik van bisfosfonaten.(235, 236) Vooralsnog heeft dit echter geen consequenties voor het beleid.

De oorzaak en behandeling van MRONJ worden nog altijd bediscussieerd in de literatuur. In het begin werd vooral aan een spontane oorzaak gedacht, maar het laatste decennium verschuift de focus vooral in West-Europa naar de dentogene oorzaak. Dat wil zeggen dat MRONJ zich kan ontwikkelen door extracties, dentogene pathologie of (semi-)electieve ingrepen (apexresecties/implantologie), maar ook door anatomisch gerelateerde problemen als drukplekken onder prothesen.(237, 238)

Tijdelijk staken van bisfosfonaten of denosumab (‘drug holiday’) voorafgaand aan een extractie lijkt het risico op MRONJ niet te verlagen.(239) Het is bekend dat onvoldoende mondhygiëne, roken en gebruik van corticosteroïden het risico op MRONJ kan verhogen.(240)

Methoden

+

Op 7 september 2022 is in Medline gezocht naar bewijs uit de literatuur. Hierbij is gezocht naar combinaties van gecontroleerde trefwoorden en vrije tekstwoorden gericht op MRONJ, aan MRONJ gerelateerde medicatie, antibioticaprofylaxe en systematische reviews. Er is gezocht naar literatuur in de Engelse, Nederlandse of Duitse taal en gepubliceerd vanaf 2000. De volledige zoekstrategie is opgenomen in bijlage 2. Met behulp van tevoren vastgestelde selectiecriteria is de literatuurselectie uitgevoerd in twee stappen: eerst op basis van titel en abstract en daarna op basis van de volledige tekst. De literatuurselectie is weergegeven in bijlage 3. Na het selectie- en data-extractieproces van de systematische reviews is op 7 september 2022 gezocht naar RCT’s verschenen na inclusiedatum van de geselecteerde systematische reviews. Ook deze stappen zijn verantwoord in de bijlagen 2 en 3.

Literatuursearch en -selectie

+

In totaal 2 artikelen met systematische reviews voldeden aan de selectiecriteria.(241, 242) Na verschijnen van de systematische reviews zijn geen relevante RCT’s verschenen. Alle geïncludeerde studies zijn samengevat in bijlage 4.

Effectiviteit

+

De beide gevonden systematische reviews lieten zien dat er geen gecontroleerde studies zijn die het effect van antibioticaprofylaxe hebben onderzocht bij patiënten in de algemene of tandarts-specialistische mondzorgpraktijk die botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers gebruiken of hebben gebruikt en die een invasieve ingreep moeten ondergaan.(241, 242)

Conclusie

+

Het is niet bekend of antibioticaprofylaxe effectief is in het voorkómen van MRONJ bij patiënten in de algemene of tandarts-specialistische mondzorgpraktijk die botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers gebruiken of hebben gebruikt en die een invasieve ingreep moeten ondergaan.

Beth-Tasdogan, 2017;(242) Cabras, 2021(241)

Gewenste effecten

+

Het is niet bekend of antibioticaprofylaxe effectief is in het voorkómen van MRONJ bij patiënten in de algemene of tandarts-specialistische mondzorgpraktijk die botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers gebruiken of hebben gebruikt en die een invasieve ingreep moeten ondergaan.

Ongewenste effecten

+

Zie hiervoor de module Algemene principes van rationeel antibioticumgebruik. Met name het ontstaan van resistentie is een probleem (zowel voor de individuele patiënt als samenleving). Verder kan gebruik van een antibioticum ook bijwerkingen geven en kan een overgevoeligheid en allergie ontstaan.

Kwaliteit van bewijs

+

Er is geen bewijs gevonden voor deze vraag.

Waarden en voorkeuren van patiënten

+

Er lijkt geen variatie in waardering van de uitkomsten door patiënten.

Balans gewenste en ongewenste effecten

+

MRONJ komt weinig voor bij patiënten die kortdurend bisfosfonaten gebruiken (< 24 maanden oraal of < 6 maanden intraveneus). Als aanwijzing voegt de ROC nog toe dat tijdens de extractie soms ingeschat kan worden wanneer de kans op MRONJ vergroot is. Dit kan het geval zijn bij een extractie waarbij nauwelijks bloeding optreedt (hetgeen een aanwijzing kan zijn voor verminderde doorbloeding van het weefsel). Dit is een alarmsymptoom en een teken dat de patiënt zorgvuldig gecontroleerd moet worden. Te allen tijde is zo atraumatisch mogelijk handelen geboden. Ook het achterlaten van scherpe botranden moet worden vermeden. Het verdient aanbeveling de wond waar mogelijk primair te sluiten zonder insluiting van hemostatische sponsen.

In de literatuur bestaat grote controverse wat betreft implantologie bij botafbraakremmende medicatie. Harde contra-indicaties worden niet genoemd. Terughoudendheid met het plaatsen van implantaten is aanbevolen, met het oog op de risico’s op MRONJ en de bijkomende morbiditeit. In de literatuur wordt gesproken over twee oorzaken van MRONJ bij implantologie. Dit zijn trauma bij het plaatsen van implantaten en peri-implantitis. Bot dat onder invloed staat van botafbraakremmende medicatie kan bij het plaatsen van implantaten ook MRONJ ontwikkelen. De precieze pathogenese is nog niet helder, maar wordt nog volop onderzocht. Om bovenstaande redenen zou het plaatsen met de nodige voorzorg, mondhygiëne en goede follow-up moeten worden gedaan. Indien besloten wordt tot het uitvoeren van de implantologische behandeling, gelden dezelfde adviezen t.a.v. profylactisch antibioticagebruik als bij het uitvoeren van extracties bij deze groep patiënten.(243)

Naar schatting gebruiken circa 500.000 patiënten in Nederland de beschreven medicatie; dit zijn patiënten die ook onder behandeling van de mondzorgverlener zijn. Derhalve meent de ROC handvatten te moeten aanreiken, ondanks afwezigheid van harde contra-indicaties, voor ingrepen en harde indicaties voor antibioticaprofylaxe. Deze adviezen zijn grotendeels gebaseerd op heersende inzichten en opgedane ervaringen in derdelijns klinieken.

In de literatuur wordt terughoudendheid geadviseerd ten aanzien van het uitvoeren van behandeling bij patiënten met een (zeer) hoog risico op MRONJ.(229, 233, 244) Als toch besloten wordt tot behandeling (bijv. bij een spoedextractie) dan is het essentieel dat gestructureerde nazorg en controle plaatsvindt en dat de behandelaar daarbij alert is op alarmsymptomen die op MRONJ kunnen wijzen. De reden hiervoor is dat de kans op complicaties groter is. Bij twijfel kan overlegd worden met de MKA-chirurg die goed toegerust is op deze patiëntencategorie en de follow-up en behandeling van eventueel ontstane complicaties.

Economische overwegingen en kosteneffectiviteit

+

Deze lijken geen belangrijke rol te spelen.

Gelijkheid (health equity)

+

Het al dan niet voorschrijven van antibioticaprofylaxe zal naar verwachting geen effect hebben op gezondheidsgelijkheid.

Aanvaardbaarheid

+

Antimicrobial stewardship is in ziekenhuizen en bij de huisartsen inmiddels gemeengoed geworden (zie ook de module Algemene principes van rationeel antibioticumgebruik). Dit heeft consequenties voor het antibioticumgebruik. Echter dit principe wordt in de mondzorg nog niet gebezigd. Derhalve is er waarschijnlijk momenteel variatie onder tandartsen en patiënten ten aanzien van de aanvaardbaarheid van het al dan niet voorschrijven van een antibioticum.

Haalbaarheid

+

Het voorschrijfgedrag van Nederlandse tandartsen, MKA-chirurgen en implantologen in Nederland met betrekking tot antibioticaprofylaxe bij implantaatchirurgie bij gezonde patiënten is onderzocht.(85) Hieruit bleek dat antibioticaprofylaxe door 43,7% regulier wordt voorgeschreven bij implantologische ingrepen en door 52,3% in specifieke situaties (bijv. bij botaugmentatie of sinusperforatie). Ook uit onderzoek uit het Verenigd Koninkrijk liet een grote variatie in voorschrijfgedrag zien.(86) Hieruit bleek dat 55% routinematig antibioticaprofylaxe gaf voor implantologische ingrepen, 32% soms en 13% nooit. Implementatie van de aanbeveling zal aandacht van de verschillende betrokken partijen moeten hebben.

Daarnaast zal bij de implementatie van deze aanbeveling aandacht moeten worden besteed aan bekendheid met de risicofactoren voor het optreden van MRONJ.