Indicatiestelling Antibioticumgebruik in de mondzorg

Deze klinische praktijkrichtlijn (KPR) is bedoeld voor tandartsen en tandarts-specialisten. Indirect is de KPR tevens van belang voor mondhygiënisten, ondanks dat zij geen voorschrijfbevoegdheid hebben. De inhoud van deze richtlijn kan daarnaast bijdragen aan een juiste indicatie voor een antibioticum bij de behandeling door andere (mond)zorgverleners.

Zie werkwijze

Onder mondzorgprofessionals is door het KIMO in 2019 een peiling gehouden met de vraag voor welk onderwerp een klinische praktijkrichtlijn wenselijk werd geacht in het kader van het meerjarenprogramma van het Kennisinstituut Mondzorg (KIMO). Hieruit kwam naar voren dat indicatiestelling voor antibioticumgebruik het meest gewenste onderwerp was.

Tandartsen en tandarts-specialisten schrijven medicatie voor aan patiënten. In de praktijk worden met name antibiotica en NSAID’s voorgeschreven. Zo werd in 2018 ruim een kwart miljoen keer amoxicilline voorgeschreven door tandartsen, op een totaal van 365.000 penicillinerecepten. Ook macroliden (37.000) en metronidazol (22.000) staan in de top 7 van meest voorgeschreven medicatie in de mondzorg.(1) Echter ontbreekt een evidence-based richtlijn over de juiste indicatie voor een antibioticum. Voor beslissingsondersteuning met betrekking tot NSAID’s en overige pijnstillers kan de NHG-Standaard Pijn gebruikt worden, die ook goed toepasbaar is voor de mondzorg.

Het ontbreken van een duidelijke richtlijn over antibioticumgebruik in combinatie met de onzekerheid over het gebruik van antibiotica kan leiden tot het ten onrechte voorschrijven van een antibioticum of juist het ten onrechte nalaten daarvan (over- en ondergebruik).

In een onderzoek van de KNMT (2019) werd het voorschrijfgedrag van tandartsen uitgevraagd aan de hand van fictieve casusbeschrijvingen. Volgens de auteurs van dit artikel beoordeelde 11% van de respondenten de casussen juist, bij 39% zou sprake zijn van onderbehandeling, bij 24% van overbehandeling en bij 26% van zowel over- als onderbehandeling. 55% van de respondenten gaf aan behoefte te hebben aan een richtlijn voor het voorschrijven van een antibioticum bij tandheelkundige behandelingen.(2) Ook uit ander Nederlands onderzoek bleek dat tandartsen en studenten tandheelkunde onvoldoende competent zijn in het voorschrijven van medicatie.(3) Ook uit buitenlands onderzoek is bekend dat onnodig antibiotica worden gebruikt.(4, 5) Farmacotherapeutische kennis, (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) en kennis in voorschrijven van medicatie is beperkt,(13, 14) zowel bij studenten tandheelkunde als bij tandartsen en tandarts-specialisten,(15, 16, 17) met name ten aanzien van voorschrijven van een antibioticum.(18, 19, 20, 21, 22)

Een nadeel van het gebruik van antibiotica is het ontstaan van antimicrobiële resistentie. Dit is een wereldwijd probleem, waarbij de WHO heeft opgeroepen tot verantwoord gebruik van antibiotica. Antimicrobial stewardship en aanpakken van antibioticumresistentie in de regionale zorgketen staat hierbij centraal. Verantwoord antibioticumgebruik is belangrijk om resistentie te beperken, zodat ook in de toekomst patiënten succesvol met een antibioticum behandeld kunnen worden. Principes van goed antibioticumgebruik zijn:

M	Microbiologisch onderzoek bepaalt de behandeling waar mogelijk;
I	Indicaties voor antibioticumgebruik zijn evidence-based;
N	Nauw (smal) spectrum vereist;
D	Dosering past bij plaats en type infectie;
M	Minimalisering van de duur van de behandeling;
E	Eén antibioticum (monotherapie) in de meeste gevallen.

Deze principes zijn nog niet volledig geïmplementeerd in de mondzorg.

Op 13 december 2019 is een Invitational Conference georganiseerd met als doel knelpunten te inventariseren en te prioriteren met betrekking tot antibioticumgebruik in de mondzorg. De resultaten van deze bijeenkomst zijn besproken in de Richtlijnadviescommissie (RAC) van het KIMO, die vervolgens besloten heeft tot het instellen van een richtlijnontwikkelcommissie (ROC).

• 95%BI/95%CI 95% betrouwbaarheidsinterval/ 95% confidence interval
• AAOMS American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
• AB antibiotica
• AGREE Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation
• AMSTAR A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews
• ASP Antimicrobial Stewardship Programs
• bijv. bijvoorbeeld
• BOP bleeding on probing
• CAL Clinical Attachment Level
• CCT controlled clinical trial – gecontroleerd klinisch experiment
• DALY Disability Adjusted Life Years
• dgn dagen
• EARS-Net European Antimicrobial Resistance Network
• EBRO evidence-based richtlijnontwikkeling
• EFP European Federation of Periodontology
• FTO farmacotherapeutisch overleg
• FTWV Federatie Tandheelkundige Wetenschappelijke Verenigingen
• g gram
• gem. gemiddeld
• GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
• i.v. intraveneus
• IgE Immunoglobuline E
• incl. inclusief
• IV Inverse Variance – omgekeerde variantie
• KIMO Kennisinstituut Mondzorg
• KNMT Koninklijke Nederlandse Maatschappij tot bevordering der Tandheelkunde
• KPR klinische praktijkrichtlijn
• lft. Leeftijd
• M-H Mantel Haenszel
• m.a.w. met andere woorden
• MD Mean Difference – gemiddeld verschil
• MeSH Medical Subject Heading
• mg milligram
• MKA-chirurg Mond-, kaak- en aangezichtschirurg
• mm millimeter
• mnd maanden
• MRONJ medication related osteonecrosis of the jaw – medicatie gerelateerde osteonecrose van de kaak
• n number – aantal
• n.v.t. niet van toepassing
• NHG Nederlands Huisartsen Genootschap
• NNT number-needed-to-treat
• NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
• NVvP Nederlandse Vereniging voor Parodontologie
• p.o. per os – oraal
• PD pocket depth – pocketdiepte
• PICO Patiënt/Populatie, Interventie, Controle, Outcome (uitkomstmaat)
• RAC richtlijnadviescommissie
• RCT randomised controlled trial – gerandomiseerd gecontroleerd experiment
• RevMan ReviewManager
• ROC richtlijnontwikkelcommissie
• RR risk ratio – relatief risico
• s.c. subcutaan
• SD/sd standaarddeviatie
• SMD Standardised Mean Difference – gestandaardiseerd gemiddeld verschil
• SWAB Stichting Werkgroep AntibioticaBeleid
• WHO World Health Organization – Wereldgezondheidsorganisatie

Het KIMO is als houder van deze praktijkrichtlijn de eerstverantwoordelijke voor het actualiseren van de richtlijn. De aan deze praktijkrichtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers ervan delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Deze ontwikkelingen kunnen aanleiding zijn om (delen van) de praktijkrichtlijn te herzien voor de geldigheidsdatum. Uiterlijk in december 2028 bepaalt het bestuur van KIMO, mede op advies van de RAC, of deze praktijkrichtlijn nog actueel is. Wanneer nieuwe ontwikkelingen daartoe aanleiding geven, zal dit eerder gebeuren. Als de richtlijn geheel of gedeeltelijk moet worden herzien, dan wordt daarvoor een herzieningstraject gestart, met het instellen van een nieuwe ROC.

De klinische praktijkrichtlijn ‘Indicatiestelling antibioticumgebruik in de mondzorgpraktijk’ heeft als doel het uitbrengen van uniforme, zoveel mogelijk wetenschappelijk onderbouwde en hiernaast met klinische ervaring en expertise onderbouwde aanbevelingen met betrekking tot antibioticumgebruik in de mondzorg. Daarbij komen profylactisch en therapeutisch gebruik van antibiotica aan de orde. Het doel hiervan is tandartsen en tandarts-specialisten (en mondhygiënisten) van aanbevelingen te voorzien, zodat onnodig gebruik van antibiotica wordt voorkómen en aangegeven wordt wanneer een antibioticum wél geïndiceerd is.

De richtlijn is van toepassing op:

• Patiënten die een implantologische behandeling en/of peri-implantologische chirurgie ondergaan;
• Patiënten die een endodontische behandeling ondergaan;
• Patiënten die een operatieve verwijdering van de verstandskiezen ondergaan;
• Patiënten met parodontitis;
• Patiënten met peri-implantitis;
• Patiënten met periapicaal granuloom/parodontitis apicalis;
• Patiënten met een dentogene infectie en/of abces.

Voor de richtlijnen over endocarditisprofylaxe en antibioticumbeleid bij mensen met een gewrichtsprothese wordt verwezen naar de vigerende richtlijnen. Klinische zorg (zorg onder algehele anesthesie en/of opname) valt buiten het bestek van deze richtlijn. Voor doseringsadviezen voor kinderen verwijst de ROC naar het Kinderformularium.

Op initiatief van het Kennisinstituut Mondzorg (KIMO) is in 2019 gestart met de voorbereiding van de ontwikkeling van deze praktijkrichtlijn. De ontwikkeling van deze praktijkrichtlijn staat in het jaarplan en de meerjarenbegroting van KIMO.

De ontwikkeling van de richtlijn ‘Indicatiestelling antibioticumgebruik in de mondzorg’ is gefinancierd vanuit het meerjarenprogramma voor klinische praktijkrichtlijnen van KIMO. Het KIMO wordt gefinancierd door de KNMT.

Deze klinische praktijkrichtlijn is ontwikkeld door een door het KIMO benoemde commissie, bestaande uit de volgende personen:

• Prof. dr. F.F.R. Rozema, hoogleraar orale geneeskunde ACTA/Amsterdam UMC, MKA-chirurg, Amsterdam (voorzitter ROC);
• Drs. M.K.T. Tuut, epidemioloog/richtlijnmethodoloog, PROVA, Varsseveld (secretaris ROC);
• Dr. S. Bizzarro, tandarts-parodontoloog, ACTA, Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Parodontologie;
• M.J.C. de Bruin, mondhygiënist, Mijdrecht, namens NVM-mondhygiënisten;
• Dr. J.I. Drouven-Kamstra, MKA-chirurg-implantoloog NVOI, UMCG, Groningen, namens de Nederlandse Vereniging voor Orale Implantologie;
• Drs. Y.M. Heukelom, tandarts-algemeen practicus, Harmelen, namens de Koninklijke Nederlandse Maat-schappij tot bevordering der Tandheelkunde;
• Drs. V. Lu, tandarts-algemeen practicus, Utrecht, namens de Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen;
• Dr. J. ten Oever, internist-infectioloog, Radboudumc, Nijmegen, namens de Nederlandse Internisten Vereniging;
• Dr. A.R. Özok, tandarts-endodontoloog, ACTA, Amsterdam, namens de Nederlandse Vereniging voor Endodontologie;
• Dr. S.E.C. Pichardo, MKA-chirurg, LUMC, Leiden, namens de Nederlandse Vereniging voor Mond-, Kaak- en Aangezichtschirurgie;
• Dr. D.R. Rijkens, tandarts-implantoloog NVOI, ACTA, Amsterdam, namens de Associatie Nederlandse Tandartsen;
• Drs. T.J.H. Siebers, arts-microbioloog, tandarts niet praktiserend, CERTE Medische Diagnostiek en Advies, Groningen, namens de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid en de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie.

MKT heeft het literatuuronderzoek verricht en concepten voor de richtlijnteksten geschreven, met input en feedback van FRR, SB, MJCdB, JIDK, YMH, VL, JtO, RÖ, SECP, DRR en TJHS. Alle concepten zijn bediscussieerd in online vergaderingen van de ROC. Redactie van de concept richtlijnteksten heeft plaatsgevonden door FRR en MKT, aan de hand van commentaren ingebracht door de leden van de ROC. MKT heeft de ROC-vergaderingen genotuleerd. Alle ROC-leden zijn verantwoordelijk en stemmen in met de volledige tekst van deze richtlijn.

De leden van de ROC hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Hierbij is geen belemmering voor participatie in de ROC geconstateerd. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het KIMO.

Evidence-based.

De ontwikkeling van de richtlijn ‘Indicatiestelling antibioticumgebruik in de mondzorg’ is uitgevoerd volgens de criteria, die zijn beschreven in het AGREE-II instrument. Dit is een internationaal gevalideerd en geaccepteerd handvat voor de ontwikkeling van evidence-based richtlijnen.(23) Daarnaast is gebruik gemaakt van de adviezen van de Leidraad voor Kwaliteitsstandaarden, zoals beschreven door de Adviesgroep Kwaliteitsstandaarden van het Zorginstituut Nederland.(24) Ook is het Toetsingskader kwaliteitsstandaarden en meetinstrumenten 2015, versie 3.0 geraadpleegd.(25)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs is beoordeeld volgens de principes van de GRADE methodiek. De GRADE evidence profielen zijn gemaakt met de guidelinedevelopment tool. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (www.gradeworkinggroup.org).

Alle leden van de ROC hebben ten minste geparticipeerd in een eendaagse EBRO-training, verzorgd door KIMO, of zijn geschoold in het ontwikkelen van EBRO-richtlijnen.

 

Op 13 december 2019 is een Invitational Conference georganiseerd met als doel knelpunten te inventariseren en te prioriteren over de indicatiestelling voor antibioticumgebruik in de mondzorg. Voor deze invitational conference waren de volgende partijen uitgenodigd. De deelnemers zijn met een * aangegeven:

• ACTA Amsterdam
• Associatie Nederlandse Tandartsen*
• Consumentenbond
• Federatie Tandheelkundige Wetenschappelijke Verenigingen
• Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd
• Instituut Verantwoord Medicijngebruik
• Ivoren Kruis
• Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie*
• Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Tandheelkunde*
• Ministerie van VWS
• Nederlands Huisartsen Genootschap
• Nederlandse Vereniging voor Gerodontologie
• Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
• NVM-mondhygiënisten*
• Nederlandse Vereniging van Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie*
• Nederlandse Vereniging voor Orale Implantologie
• Nederlandse Vereniging voor Endodontologie*
• Nederlandse Vereniging voor Parodontologie*
• Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen*
• Opleidingen Mondzorgkunde
• Patiëntenfederatie Nederland
• Radboudumc Tandheelkunde
• Richtlijn Advies Commissie KIMO*
• RIVM
• Stichting Bijwerkingencentrum Lareb
• Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid*
• TNO
• UMCG, CTM*
• Vereniging Medisch Tandheelkundige Interactie*
• Verenso
• Zorginstituut Nederland
• Zorgverzekeraars Nederland

Een lijst met mogelijke knelpunten is aan de deelnemers van de invitational conference voorgelegd en bediscussieerd. Ook zijn eventuele aanvullende knelpunten geïnventariseerd. Het resultaat van de invitational conference is besproken in de richtlijnadviescommissie van KIMO en de ROC, waarna de knelpunten en uitgangsvragen zijn vastgesteld. Het richtlijnontwikkeltraject is in maart 2020 van start gegaan.

Gedurende het richtlijnontwikkeltraject zijn de volgende uitgangsvragen vastgesteld:

• Is antibioticaprofylaxe geïndiceerd bij implantologische behandelingen?
• Is antibioticaprofylaxe geïndiceerd bij endodontische ingrepen?
• Is antibioticaprofylaxe geïndiceerd bij operatieve verwijdering van derde molaren?
• Is therapeutisch antibioticumgebruik geïndiceerd bij de behandeling van parodontitis?
• Is therapeutisch antibioticumgebruik geïndiceerd bij de behandeling van peri-implantitis?
• Is therapeutisch antibioticumgebruik geïndiceerd bij de behandeling van periapicaal granuloom/ parodontitis apicalis? (aanvullend aan endodontische (her)behandeling, eventueel aanvullend apicale chirurgie)
• Is therapeutisch antibioticumgebruik geïndiceerd bij de behandeling van dentogene infecties (verzamelbegrip van infecties die kunnen leiden tot een infiltraat, abces of een chronische ontsteking) en/of abces (aanvullend aan drainage indien mogelijk)?
• Is antibioticaprofylaxe geïndiceerd ter preventie van medicatie gerelateerde osteonecrose van de kaak (MRONJ) bij patiënten die botafbraakremmende medicatie of angiogeneseremmers gebruiken of in het verleden hebben gebruikt en die een (invasieve) ingreep moeten ondergaan?

De PICO’s zijn uitgewerkt door de bij de ROC betrokken richtlijnmethodoloog, daarbij bijgestaan door inhoudelijk betrokken leden van de ROC per uitgangsvraag.

Alle modules zijn uitgewerkt met behulp van systematisch literatuuronderzoek, zie voor de uitvoering daarvan de betreffende modules. Een uitzondering is de module over algemene principes van rationeel antibioticumgebruik, die geschreven is aan de hand van gangbare literatuur. Ook is gebruik gemaakt van richtlijnen uit binnen- en buitenland. Bij het literatuuronderzoek was er telkens sprake van samenwerking tussen de richtlijnmethodoloog en één of meer ROC-leden. Hierbij zijn PICO’s opgesteld per uitgangsvraag, patiëntrelevante uitkomstmaten werden benoemd, gericht op gezondheidswinst voor patiënten (bijv. gericht op het voorkómen van postoperatieve infecties, optreden van pijn en klinisch succes van de ingreep). Voor het benoemen van nadelige effecten van antibioticumgebruik wordt verwezen naar de module ‘Algemene principes van rationeel antibioticumgebruik’.

Alle geselecteerde literatuur is, in full-text, beoordeeld op kwaliteit en inhoud door de aan de ROC verbonden richtlijnmethodoloog, met input en feedback van inhoudsdeskundigen vanuit de ROC. De bevindingen hieruit zijn samengevat in tabellen met studiekarakteristieken (zie de betreffende modules) en bovendien kort beschreven bij de uitwerking van de uitgangsvragen in de hoofdtekst. Meta-analyses voor deze richtlijn zijn gemaakt met RevMan 5.4.
De kracht van het wetenschappelijke bewijs is beoordeeld volgens de principes van de GRADE methodiek.(26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34) GRADE evidence profielen, gemaakt met de guidelinedevelopment tool per uitgangsvraag zijn weergegeven (zie de betreffende modules). Op basis van de evidence zijn conclusies geformuleerd, voorzien van een gradering volgens de GRADE methodiek. De betekenis van deze gradering is als volgt:

HOOG	Het werkelijke effect ligt dicht bij het geschatte effect
REDELIJK	Het werkelijke effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar kan daar substantieel van verschillen
LAAG	Het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect
ZEER LAAG	Het werkelijke effect verschilt zeer waarschijnlijk substantieel van het geschatte effect

In de klinische besluitvorming zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang. Dit betreft onder meer waarden en voorkeuren van patiënten, kosten, balans tussen gewenste en ongewenste effecten van interventies en organisatorische aspecten.(26, 27, 34). Op basis van de evidence en de overige overwegingen zijn vervolgens door de ROC aanbevelingen geformuleerd.

Onderstaande voorgestelde indicatoren zijn uitdrukkelijk bedoeld voor interne kwaliteitsborging en -verbetering binnen de beroepsgroep (met minimale registratielast):

• Percentage patiënten in de mondzorgpraktijk aan wie antibiotica is voorgeschreven met onderverdeling naar indicatie en keuze (middel, dosering, duur) van antibiotica;
• Percentage patiënten bij wie medicatie gerelateerd aan MRONJ is vastgelegd;
• Percentage patiënten aan wie verlengde antibioticaprofylaxe is voorgeschreven.

In de implementatiefase van de richtlijn zullen de indicatoren verder moeten worden uitgewerkt om deze zo toepasbaar te maken.

De klankbordgroep is gedurende het ontwikkeltraject van de richtlijn, in het najaar van 2021, schriftelijk benaderd om een reactie op de eerste conceptversie van de KPR te geven.

De leden van de klankbordgroep waren:

• Drs. J.B. Krikken, tandarts-pedodontoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Kindertandheelkunde;
• Drs. G.J.B. Schutte, tandarts, namens de Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen;
• Drs. B. van Noordenne, tandarts-parodontoloog, tandarts-implantoloog, namens de Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen;
• Drs. W.M.H. Rademacher, MKA-chirurg in opleiding, namens de Nederlandse Vereniging voor Mond-, Kaak- en Aangezichtschirurgie;
• Drs. E.S. Hin, tandarts-endodontoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Endodontologie;
• Drs. D.M. Boonzaaier, tandarts-endodontoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Endodontologie;
• Dr. A.M.G.A. Laheij, tandarts, namens de Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen;
• Drs. P. de Goede, tandarts-geriatrie, namens de Nederlandse Vereniging voor Gerodontologie;
• Drs. P. Kroese, adviserend tandarts, namens het Collega Adviserend Tandartsen;
• Prof. dr. B.N.M. Sinha, arts-microbioloog, namens Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid;
• Drs. B. Polder, tandarts-implantoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Orale Implantologie;
• Dr. M.F. Timmerman, tandarts-parodontoloog, namens de Nederlandse Vereniging voor Parodontologie.

In januari 2022 is de KPR ter commentaar voorgelegd. De volgende partijen hebben commentaar geleverd:

• Afdelingen parodontologie academische centra (ACTA, Radboudumc, UMCG);
• Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie;
• Koninklijke Nederlandse Maatschappij tot bevordering der Tandheelkunde;
• Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie;
• Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie;
• Nederlandse Vereniging voor Orale Implantologie;
• Nederlandse Vereniging voor Parodontologie;
• NVM-mondhygiënisten;
• Opleiding mondzorgkunde Groningen;
• Radboudumc – Afdeling Tandheelkunde;
• Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid;
• Universitair Medisch Centrum Groningen – Centrum voor Tandheelkunde en Mondzorgkunde;
• Vereniging Medisch Tandheelkundige Interactie;
• Vereniging Mondzorg voor Bijzondere Zorggroepen.

Dit commentaar, alsmede ontwikkelingen in de methodologie van richtlijnontwikkeling, is voor de ROC aanleiding geweest de KPR te herzien, waarbij ook het literatuuronderzoek is geactualiseerd. Dit heeft geleid tot een sterk gewijzigde tweede versie van de concept KPR Indicatiestelling antibioticumgebruik in de mondzorg, die volgens de ROC duidelijker van opzet is en waarin het commentaar uit de eerste commentaarronde zo goed mogelijk is verwerkt.

In oktober 2022 is de tweede conceptversie van de KPR ter commentaar voorgelegd. De volgende partijen hebben commentaar geleverd:

• Hogeschool Utrecht – Opleiding Mondzorgkunde;
• Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie;
• Koninklijke Nederlandse Maatschappij tot bevordering der Tandheelkunde;
• Nederlandse Vereniging voor Kindertandheelkunde;
• Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie;
• Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie;
• Nederlandse Vereniging voor Orale Implantologie;
• Nederlandse Vereniging voor Parodontologie;
• Nederlandse Wetenschappelijke Vereniging van Tandartsen;
• NVM-mondhygiënisten;
• Patiëntenfederatie Nederland;
• Radboudumc – Afdeling Tandheelkunde;
• Stichting Jeugdtandzorg West;
• Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid;
• Universitair Medisch Centrum Groningen – Expertisegroep Parodontologie, Centrum voor Tandheelkunde en Mondzorgkunde;
• Vereniging Mondzorg voor Bijzondere Zorggroepen.

Ook het commentaar uit de tweede commentaarronde is geanalyseerd door de ROC en verwerkt in de definitieve versie van de KPR, waarbij de verwerking van de commentaren is teruggekoppeld aan de indieners ervan. De definitieve versie van de KPR is ter autorisatie voorgelegd aan de Richtlijn Autorisatie Raad (RAR) van het KIMO en geautoriseerd in juni 2023.

Patiëntenfederatie Nederland en het College Adviserend Tandartsen van Zorgverzekeraars Nederland stemmen in met de richtlijn.

De ontwikkeling van een nieuwe richtlijn is niet los te zien van de invoering ervan. Bij alle fasen van de ontwikkeling van de richtlijn wordt daarom rekening gehouden met de implementatie. Zo zijn bijvoorbeeld bij de invitational conference knelpunten uit de praktijk geïnventariseerd, waarvan het veld graag wil dat ze opgelost worden. Ook bij het formuleren van aanbevelingen wordt rekening gehouden met de implementeerbaarheid daarvan. In het implementatieplan, behorend bij de richtlijn, worden belemmerende en bevorderende factoren voor invoering van de richtlijn besproken. Het inpassen van een richtlijn in de dagelijkse praktijk betekent voor veel gebruikers immers een verandering van routine. Zo stopt het proces niet bij de ontwikkeling en publicatie van de richtlijn, maar is de implementatie ervan een logisch proces in nauwe samenwerking met de leden van het KIMO, de FTWV (Federatie Tandheelkundige Wetenschappelijke Verenigingen) en de KNMT en NVM-mondhygiënisten.

Een implementatieplan van deze klinische praktijkrichtlijn is opgenomen in bijlage 1.

Een bijlage met vastgestelde kennislacunes – derhalve aanbevelingen voor nader wetenschappelijk onderzoek – is opgenomen in bijlage 2.

Het patiëntenperspectief in deze richtlijn is gewaarborgd door deelname van de Patiëntenfederatie Nederland aan de brede commentaarronde.
Ook is informatie voor patiënten over deze richtlijn opgenomen in bijlage 3.

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op evidence gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan (mond)zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Na autorisatie van de richtlijn door een beroepsvereniging, wordt de richtlijn gezien als deel van de ‘professionele standaard’. Aangezien de aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen (mond)zorgverleners op basis van hun professionele autonomie waar nodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen kan in bepaalde situaties zelfs noodzakelijk zijn. Dit kan bijvoorbeeld gelden bij patiënten uit bijzondere zorgroepen (bijv. bij onvoldoende coping of coöperatie van de patiënt, mensen met een ventriculoperitoneale drain of mensen die orgaantransplantatie hebben ondergaan). Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden.

1. Stichting_Farmaceutische_Kengetallen. Tandartsen schrijven vooral antibiotica en NSAID’s voor 2019 [Available from: https://www.pw.nl

2. van Dam BAFM, Bruers JJM, van der Sanden WJM. Therapeutisch voorschrijven van antibiotica en NSAID’s door tandartsen in Nederland. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2019;126(10):491-9.

3. Brinkman DJ, Nijland N, van Diermen DE, Bruers JJM, Ligthart WSM, Rietveld PJ, et al. Are Dutch dental students and dental-care providers competent prescribers of drugs? Eur J Oral Sci. 2019;127(6):531-8.

4. Cope AL, Francis NA, Wood F, Chestnutt IG. Antibiotic prescribing in UK general dental practice: a cross-sectional study. Community Dent Oral Epidemiol. 2016;44(2):145-53.

5. Suda KJ, Calip GS, Zhou J, Rowan S, Gross AE, Hershow RC, et al. Assessment of the Appropriateness of Antibiotic Prescriptions for Infection Prophylaxis Before Dental Procedures, 2011 to 2015. JAMA Netw Open. 2019;2(5):e193909.

6. Anjum MSP, P.; Monica, M.; Yadav, K.; Irram, A.; Keerthi, T.; Kistigarl, P. Evaluating the knowledge of interns in prescribing basic drugs used in dentistry: a cross-sectional study. Webmed Central Pharmacol. 2014;5:3-11.

7. Doshi A, Asawa K, Bhat N, Tak M, Dutta P, Bansal TK, et al. Knowledge and practices of Indian dental students regarding the prescription of antibiotics and analgesics. Clujul Med. 2017;90(4):431-7.

8. Felipe BB, Buzetto SC, Cabral AM, Mayrink G. Knowlegde of dental studentsin relation to local anesthetics and associated complications. Int J Med Surg Sci. 2015;2:461-7.

9. Guzman-Alvarez R, Medeiros M, Lagunes LR, Campos-Sepulveda A. Knowledge of drug prescription in dentistry students. Drug Healthc Patient Saf. 2012;4:55-9.

10. Jain A, Gupta D, Singh D, Garg Y, Saxena A, Chaudhary H, et al. Knowledge regarding prescription of drugs among dental students: A descriptive study. J Basic Clin Pharm. 2015;7(1):12-6.

11. Martin-Jimenez M, Martin-Biedma B, Lopez-Lopez J, Alonso-Ezpeleta O, Velasco-Ortega E, Jimenez-Sanchez MC, et al. Dental students’ knowledge regarding the indications for antibiotics in the management of endodontic infections. Int Endod J. 2018;51(1):118-27.

12. Vijayalakshmi B, Santhosh Kumar MP. Knowledge of students about local anaesthetics used during oral surgical procedures. J Pharm Sci Res. 2015;7:1011-4.

13. Akram A, Zamzam R, Mohamad NB, Abdullah D, Meerah SM. An assessment of the prescribing skills of undergraduate dental students in malaysia. J Dent Educ. 2012;76(11):1527-31.

14. Rauniar GP, Roy RK, Das BP, Bhandari G, Bhattacharya SK. Prescription writing skills of pre-clinical medical and dental undergraduate students. JNMA J Nepal Med Assoc. 2008;47(172):197-200.

15. Araghi S, Sharifi R, Ahmadi G, Esfehani M, Rezaei F. The Study of Prescribing Errors Among General Dentists. Glob J Health Sci. 2015;8(4):32-43.

16. Halboub E, Alzaili A, Quadri MF, Al-Haroni M, Al-Obaida MI, Al-Hebshi NN. Antibiotic Prescription Knowledge of Dentists in Kingdom of Saudi Arabia: An Online, Country-wide Survey. J Contemp Dent Pract. 2016;17(3):198-204.

17. Mendonca JM, Lyra DP, Jr., Rabelo JS, Siqueira JS, Balisa-Rocha BJ, Gimenes FR, et al. Analysis and detection of dental prescribing errors at primary health care units in Brazil. Pharm World Sci. 2010;32(1):30-5.

18. Cherry WR, Lee JY, Shugars DA, White RP, Jr., Vann WF, Jr. Antibiotic use for treating dental infections in children: a survey of dentists’ prescribing practices. J Am Dent Assoc. 2012;143(1):31-8.

19. Kamulegeya A, William B, Rwenyonyi CM. Knowledge and Antibiotics Prescription Pattern among Ugandan Oral Health Care Providers: A Cross-sectional Survey. J Dent Res Dent Clin Dent Prospects. 2011;5(2):61-6.

20. Lisboa SM, Martins MA, Castilho LS, Souza e Silva ME, Abreu MH. Prescribing errors in antibiotic prophylaxis by dentists in a large Brazilian city. Am J Infect Control. 2015;43(7):767-8.

21. Ogunbodede EO, Fatusi OA, Folayan MO, Olayiwola G. Retrospective survey of antibiotic prescriptions in dentistry. J Contemp Dent Pract. 2005;6(2):64-71.

22. Tanwir F, Marrone G, Lundborg CS. Knowledge and reported practice of antibiotic prescription by dentists for common oral problems. J Coll Physicians Surg Pak. 2013;23(4):276-81.

23. Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting, and evaluation in health care. Prev Med. 2010;51(5):421-4.

24. Adviesgroep_Kwaliteitsstandaarden. AQUA-Leidraad 2021 [Available from: https://www.zorginzicht.nl/binaries/content/assets/zorginzicht/ontwikkeltools-ontwikkelen/aqua-leidraad.pdf.

25. Zorginstituut_Nederland. Toetsingskader kwaliteitsstandaarden en meetinstrumenten. Versie 3.0. Diemen: Zorginstituut Nederland; 2021 [Available from: https://www.zorginzicht.nl

26. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016;353:i2089.

27. Alonso-Coello P, Schunemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016;353:i2016.

28. Brozek JL, Akl EA, Alonso-Coello P, Lang D, Jaeschke R, Williams JW, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines. Part 1 of 3. An overview of the GRADE approach and grading quality of evidence about interventions. Allergy. 2009;64(5):669-77.

29. Brozek JL, Akl EA, Jaeschke R, Lang DM, Bossuyt P, Glasziou P, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations in clinical practice guidelines: Part 2 of 3. The GRADE approach to grading quality of evidence about diagnostic tests and strategies. Allergy. 2009;64(8):1109-16.

30. Iorio A, Spencer FA, Falavigna M, Alba C, Lang E, Burnand B, et al. Use of GRADE for assessment of evidence about prognosis: rating confidence in estimates of event rates in broad categories of patients. BMJ. 2015;350:h870.

31. Kunz R, Burnand B, Schunemann HJ, Grading of Recommendations AD, Evaluation Working G. The GRADE System. An international approach to standardize the graduation of evidence and recommendations in guidelines. Internist (Berl). 2008;49(6):673-80.

32. de Beer JJA, Kuijpers T. Toepassen GRADE in Nederland: GRADE_NL; 2012 [Available from: https://nl.gradeworkinggroup.org

33. Schünemann H, Brozek JL, Guyatt G, Oxman A. GRADE Handbook 2013 [Available from: https://gdt.gradepro.org

34. Langendam MW, Kuijpers T. Toepassen GRADE voor interventies: tool 2022 [Available from: https://nl.gradeworkinggroup.org

35. Pulcini C, Gyssens IC. How to educate prescribers in antimicrobial stewardship practices. Virulence. 2013;4(2):192-202.

36. Kamps T, Kregel M, S K, Xi T, Ten Oever J. Concordance of local guidelines with national guidelines on perioperative antibiotic and antiseptic prophylaxis in elective oral and maxillofacial surgery: A cross-sectional survey in the Netherlands. Adv Oral Maxillofac Surg. 2021;4.

37. Cecchini ML, J.; Slawomirski, L. Antimicrobial resistance in G7 countries and beyond. Economic issues, policies and options for action.; 2015.

38. World_Health_Organization. The evolving threat of antimicrobial resistance. Otions for action. 2012 [Available from: https://www.who.int

39. Paget JL, D; Versporten, A; Goossens, H; Schellevis, F; van Dijk, L. Antimicrobial resistance and causes of non-prudent use of antibiotics in human medicine in the EU.; 2017.

40. Cassini A, Hogberg LD, Plachouras D, Quattrocchi A, Hoxha A, Simonsen GS, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis. 2019;19(1):56-66.

41. Branch-Elliman W, O’Brien W, Strymish J, Itani K, Wyatt C, Gupta K. Association of Duration and Type of Surgical Prophylaxis With Antimicrobial-Associated Adverse Events. JAMA Surg. 2019;154(7):590-8.

42. Oppelaar MC, Zijtveld C, Kuipers S, Ten Oever J, Honings J, Weijs W, et al. Evaluation of Prolonged vs Short Courses of Antibiotic Prophylaxis Following Ear, Nose, Throat, and Oral and Maxillofacial Surgery: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2019;145(7):610-6.

43. Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, Perl TM, Auwaerter PG, Bolon MK, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm. 2013;70(3):195-283.

44. de Jonge SW, Boldingh QJJ, Solomkin JS, Dellinger EP, Egger M, Salanti G, et al. Effect of postoperative continuation of antibiotic prophylaxis on the incidence of surgical site infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2020;20(10):1182-92.

45. Harbarth S, Samore MH, Lichtenberg D, Carmeli Y. Prolonged antibiotic prophylaxis after cardiovascular surgery and its effect on surgical site infections and antimicrobial resistance. Circulation. 2000;101(25):2916-21.

46. Macia MD, Rojo-Molinero E, Oliver A. Antimicrobial susceptibility testing in biofilm-growing bacteria. Clin Microbiol Infect. 2014;20(10):981-90.

47. Wu H, Moser C, Wang HZ, Hoiby N, Song ZJ. Strategies for combating bacterial biofilm infections. Int J Oral Sci. 2015;7(1):1-7.

48. Jiao Y, Tay FR, Niu LN, Chen JH. Advancing antimicrobial strategies for managing oral biofilm infections. Int J Oral Sci. 2019;11(3):28.

49. Zaura E, Brandt BW, Teixeira de Mattos MJ, Buijs MJ, Caspers MP, Rashid MU, et al. Same Exposure but Two Radically Different Responses to Antibiotics: Resilience of the Salivary Microbiome versus Long-Term Microbial Shifts in Feces. mBio. 2015;6(6):e01693-15.

50. ReAct. Mutation and selection [Available from: https://www.reactgroup.org

51. Mulder B, Van der Donk, C., Berkhout, H., Versteegde T., Telgt, D., Frénay, I., Weel, J. Rationeel antibioticumgebruik in de Nederlandse huisartsenpraktijk. Nederlands Tijdschrift voor Medische Microbiologie. 2018;26(3):124-32.

52. Thompson W, Teoh L, Pulcini C, Sanderson S, Williams D, Carter V, et al. International Consensus on a Dental Antibiotic Stewardship Core Outcome Set. Int Dent J. 2023.

53. Thompson W, Williams D, Pulcini C, Sanderson S, Calfon P, Verma M. The essential role of the dental team in reducing antibiotic resistance. Geneva; 2020.

54. Ata-Ali J, Ata-Ali F, Ata-Ali F. Do antibiotics decrease implant failure and postoperative infections? A systematic review and meta-analysis. Int J Oral Maxillofac Surg. 2014;43(1):68-74.

55. Braun RS, Chambrone L, Khouly I. Prophylactic antibiotic regimens in dental implant failure: A systematic review and meta-analysis. J Am Dent Assoc. 2019;150(6):e61-e91.

56. Canullo L, Troiano G, Sbricoli L, Guazzo R, Laino L, Caiazzo A, et al. The Use of Antibiotics in Implant Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis on Early Implant Failure. Int J Oral Maxillofac Implants. 2020;35(3):485-94.

57. Chen Z, Chen D, Zhang S, Tang L, Li Q. Antibiotic prophylaxis for preventing dental implant failure and postoperative infection: A systematic review of randomized controlled trials. Am J Dent. 2017;30(2):89-95.

58. Chrcanovic BR, Albrektsson T, Wennerberg A. Prophylactic antibiotic regimen and dental implant failure: a meta-analysis. J Oral Rehabil. 2014;41(12):941-56.

59. Esposito M, Coulthard P, Oliver R, Thomsen P, Worthington HV. Antibiotics to prevent complications following dental implant treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2003(3):Cd004152.

60. Esposito M, Grusovin MG, Coulthard P, Oliver R, Worthington HV. The efficacy of antibiotic prophylaxis at placement of dental implants: a Cochrane systematic review of randomised controlled clinical trials. Eur J Oral Implantol. 2008;9 Suppl 1(2):95-103.

61. Esposito M, Grusovin MG, Loli V, Coulthard P, Worthington HV. Does antibiotic prophylaxis at implant placement decrease early implant failures? A Cochrane systematic review. Eur J Oral Implantol. 2010;3(2):101-10.

62. Esposito M, Grusovin MG, Talati M, Coulthard P, Oliver R, Worthington HV. Interventions for replacing missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent complications. Cochrane Database Syst Rev. 2008(3):Cd004152.

63. Esposito M, Grusovin MG, Worthington HV. Interventions for replacing missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent complications. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(7):Cd004152.

64. Esposito M, Worthington HV, Loli V, Coulthard P, Grusovin MG. Interventions for replacing missing teeth: antibiotics at dental implant placement to prevent complications. Cochrane Database Syst Rev. 2010(7):Cd004152.

65. Khouly I, Braun RS, Chambrone L. Antibiotic prophylaxis may not be indicated for prevention of dental implant infections in healthy patients. A systematic review and meta-analysis. Clin Oral Investig. 2019;23(4):1525-53.

66. Khouly I, Braun RS, Silvestre T, Musa W, Miron RJ, Demyati A. Efficacy of antibiotic prophylaxis in intraoral bone grafting procedures: a systematic review and meta-analysis. Int J Oral Maxillofac Surg. 2020;49(2):250-63.

67. Kim AS, Abdelhay N, Levin L, Walters JD, Gibson MP. Antibiotic prophylaxis for implant placement: a systematic review of effects on reduction of implant failure. Br Dent J. 2020;228(12):943-51.

68. Lund B, Hultin M, Tranaeus S, Naimi-Akbar A, Klinge B. Complex systematic review – Perioperative antibiotics in conjunction with dental implant placement. Clin Oral Implants Res. 2015;26 Suppl 11:1-14.

69. Moreno-Drada JA, García-Perdomo HA. Effectiveness of Antimicrobial Prophylaxis in Preventing the Spread of Infection as a Result of Oral Procedures: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Oral Maxillofac Surg. 2016;74(7):1313-21.

70. Park J, Tennant M, Walsh LJ, Kruger E. Is there a consensus on antibiotic usage for dental implant placement in healthy patients? Aust Dent J. 2018;63(1):25-33.

71. Rodríguez Sánchez F, Rodríguez Andrés C, Arteagoitia I. Which antibiotic regimen prevents implant failure or infection after dental implant surgery? A systematic review and meta-analysis. J Craniomaxillofac Surg. 2018;46(4):722-36.

72. Romandini M, De Tullio I, Congedi F, Kalemaj Z, D’Ambrosio M, Laforí A, et al. Antibiotic prophylaxis at dental implant placement: Which is the best protocol? A systematic review and network meta-analysis. J Clin Periodontol. 2019;46(3):382-95.

73. Singh Gill A, Morrissey H, Rahman A. A Systematic Review and Meta-Analysis Evaluating Antibiotic Prophylaxis in Dental Implants and Extraction Procedures. Medicina (Kaunas). 2018;54(6).

74. Esposito M, Cannizzaro G, Bozzoli P, Checchi L, Ferri V, Landriani S, et al. Effectiveness of prophylactic antibiotics at placement of dental implants: a pragmatic multicentre placebo-controlled randomised clinical trial. Eur J Oral Implantol. 2010;3(2):135-43.

75. Esposito M, Cannizzaro G, Bozzoli P, Consolo U, Felice P, Ferri V, et al. Efficacy of prophylactic antibiotics for dental implants: a multicentre placebo-controlled randomised clinical trial. Eur J Oral Implantol. 2008;1(1):23-31.

76. Nolan R, Kemmoona M, Polyzois I, Claffey N. The influence of prophylactic antibiotic administration on post-operative morbidity in dental implant surgery. A prospective double blind randomized controlled clinical trial. Clin Oral Implants Res. 2014;25(2):252-9.

77. Anitua E, Aguirre JJ, Gorosabel A, Barrio P, Errazquin JM, Roman P, et al. A multicentre placebo-controlled randomised clinical trial of antibiotic prophylaxis for placement of single dental implants. Eur J Oral Implantol. 2009;2(4):283-92.

78. Caiazzo A, Casavecchia P, Barone A, Brugnami F. A pilot study to determine the effectiveness of different amoxicillin regimens in implant surgery. J Oral Implantol. 2011;37(6):691-6.

79. Lindeboom JA, van den Akker HP. A prospective placebo-controlled double-blind trial of antibiotic prophylaxis in intraoral bone grafting procedures: a pilot study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2003;96(6):669-72.

80. Momand P, Becktor JP, Naimi-Akbar A, Tobin G, Götrick B. Effect of antibiotic prophylaxis in dental implant surgery: A multicenter placebo-controlled double-blinded randomized clinical trial. Clin Implant Dent Relat Res. 2022;24(1):116-24.

81. Kashani H, Hilon J, Rasoul MH, Friberg B. Influence of a single preoperative dose of antibiotics on the early implant failure rate. A randomized clinical trial. Clin Implant Dent Relat Res. 2019;21(2):278-83.

82. Greenhalgh DG. Wound healing and diabetes mellitus. Clin Plast Surg. 2003;30(1):37-45.

83. Khalil D, Hultin M, Rashid MU, Lund B. Oral microflora and selection of resistance after a single dose of amoxicillin. Clin Microbiol Infect. 2016;22(11):949 e1- e4.

84. Larsson Wexell C, Ryberg H, Sjoberg Andersson WA, Blomqvist S, Colin P, Van Bocxlaer J, et al. Antimicrobial Effect of a Single Dose of Amoxicillin on the Oral Microbiota. Clin Implant Dent Relat Res. 2016;18(4):699-706.

85. Rodriguez Sanchez F, Arteagoitia I, Rodriguez Andres C, Bruers J. Antibiotic prophylaxis prescribing habits in oral implant surgery in the Netherlands: a cross-sectional survey. BMC Oral Health. 2019;19(1):281.

86. Williams RGM. Antibiotic prophylaxis during dental implant placement in the UK. Br Dent J. 2020;229(12):787-92.

87. Abd-Elwahab Radi I, Hassaan A. Which is the best antibiotic prophylaxis protocol to prevent early implant failures? Evid Based Dent. 2019;20(4):105-6.

88. Azher S, Patel A. Antibiotics in Dentoalveolar Surgery, a Closer Look at Infection, Alveolar Osteitis and Adverse Drug Reaction. J Oral Maxillofac Surg. 2021;79(11):2203-14.

89. Bafail AS, Alamri AM, Spivakovsky S. Effect of antibiotics on implant failure and postoperative infection. Evid Based Dent. 2014;15(2):58.

90. Keenan JR, Veitz-Keenan A. The impact of smoking on failure rates, postoperative infection and marginal bone loss of dental implants. Evid Based Dent. 2016;17(1):4-5.

91. Klinge A, Khalil D, Klinge B, Lund B, Naimi-Akbar A, Tranaeus S, et al. Prophylactic antibiotics for staged bone augmentation in implant dentistry. Acta Odontol Scand. 2020;78(1):64-73.

92. Milic T, Raidoo P, Gebauer D. Antibiotic prophylaxis in oral and maxillofacial surgery: a systematic review. Br J Oral Maxillofac Surg. 2021;59(6):633-42.

93. Rodríguez Sánchez F, Arteagoitia I, Teughels W, Rodríguez Andrés C, Quirynen M. Antibiotic dosage prescribed in oral implant surgery: A meta-analysis of cross-sectional surveys. PLoS One. 2020;15(8):e0236981.

94. Salgado-Peralvo AO, Mateos-Moreno MV, Velasco-Ortega E, Peña-Cardelles JF, Kewalramani N. Preventive antibiotic therapy in bone augmentation procedures in oral implantology: A systematic review. J Stomatol Oral Maxillofac Surg. 2022;123(1):74-80.

95. Veitz-Keenan A, Keenan JR. Antibiotic use at dental implant placement. Evid Based Dent. 2015;16(2):50-1.

96. Wagner J, Spille JH, Wiltfang J, Naujokat H. Systematic review on diabetes mellitus and dental implants: an update. Int J Implant Dent. 2022;8(1):1.

97. Kashani H, Hilon J, Rasoul MH, Friberg B. Influence of a single preoperative dose of antibiotics on the early implant failure rate. A randomized clinical trial. Clin Implant Dent Relat Res. 2019;21(2):278-83.

98. Del Fabbro M, Corbella S, Sequeira-Byron P, Tsesis I, Rosen E, Lolato A, et al. Endodontic procedures for retreatment of periapical lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10):Cd005511.

99. Lindeboom JA, Frenken JW, Valkenburg P, van den Akker HP. The role of preoperative prophylactic antibiotic administration in periapical endodontic surgery: a randomized, prospective double-blind placebo-controlled study. Int Endod J. 2005;38(12):877-81.

100. Verduijn MM, De Jongh E. NHG-Behandelrichtlijn Endocarditisprofylaxe Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap; 2016 [Available from: https://richtlijnen.nhg.org

101. Mainjot A, D’Hoore W, Vanheusden A, Van Nieuwenhuysen JP. Antibiotic prescribing in dental practice in Belgium. Int Endod J. 2009;42(12):1112-7.

102. Aminoshariae A, Kulild JC. Evidence-based recommendations for antibiotic usage to treat endodontic infections and pain: A systematic review of randomized controlled trials. J Am Dent Assoc. 2016;147(3):186-91.

103. Mohammadi Z, Abbott PV. On the local applications of antibiotics and antibiotic-based agents in endodontics and dental traumatology. Int Endod J. 2009;42(7):555-67.

104. Shamszadeh S, Asgary S, Shirvani A, Eghbal MJ. Effects of antibiotic administration on post-operative endodontic symptoms in patients with pulpal necrosis: A systematic review and meta-analysis. J Oral Rehabil. 2021;48(3):332-42.

105. van Winkelhoff AJ, Herrera D, Oteo A, Sanz M. Antimicrobial profiles of periodontal pathogens isolated from periodontitis patients in The Netherlands and Spain. J Clin Periodontol. 2005;32(8):893-8.

106. National Institute for Public Health and the Environment – Ministry of Health WaS, Beleid SWA. NethMap 2021. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. 2021.

107. Angaji M, Gelskey S, Nogueira-Filho G, Brothwell D. A systematic review of clinical efficacy of adjunctive antibiotics in the treatment of smokers with periodontitis. Journal of periodontology. 2010;81(11):1518-28.

108. Bono A, Brunotto M. Amoxicillin/metronidazole or scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis. Acta odontologica latinoamericana : AOL. 3 ed. Argentina2010. p. 196-203.

109. Buset SL, Zitzmann NU, Weiger R, Walter C. Non-surgical periodontal therapy supplemented with systemically administered azithromycin: a systematic review of RCTs. Clinical oral investigations. 2015;19(8):1763-75.

110. Chambrone L, Vargas M, Arboleda S, Serna M, Guerrero M, de Sousa J, et al. Efficacy of Local and Systemic Antimicrobials in the Non-Surgical Treatment of Smokers With Chronic Periodontitis: A Systematic Review. Journal of periodontology. 2016;87(11):1320-32.

111. Garcia Canas P, Khouly I, Sanz J, Loomer PM. Effectiveness of systemic antimicrobial therapy in combination with scaling and root planing in the treatment of periodontitis: a systematic review. Journal of the American Dental Association (1939). 2015;146(3):150-63.

112. Grellmann AP, Sfreddo CS, Maier J, Lenzi TL, Zanatta FB. Systemic antimicrobials adjuvant to periodontal therapy in diabetic subjects: a meta-analysis. Journal of clinical periodontology. 2016;43(3):250-60.

113. Herrera D, Sanz M, Jepsen S, Needleman I, Roldán S. A systematic review on the effect of systemic antimicrobials as an adjunct to scaling and root planing in periodontitis patients. Journal of clinical periodontology. 2002;29:136-59; discussion 60-2.

114. Jagannathan N, Acharya A, Yi Farn O, Li KY, Nibali L, Pelekos G. Disease severity, debridement approach and timing of drug modify outcomes of adjunctive azithromycin in non-surgical management of chronic periodontitis: a multivariate meta-analysis. BMC oral health. 2019;19(1):65.

115. Keestra JA, Grosjean I, Coucke W, Quirynen M, Teughels W. Non-surgical periodontal therapy with systemic antibiotics in patients with untreated aggressive periodontitis: a systematic review and meta-analysis. Journal of periodontal research. 2015;50(6):689-706.

116. Keestra JA, Grosjean I, Coucke W, Quirynen M, Teughels W. Non-surgical periodontal therapy with systemic antibiotics in patients with untreated chronic periodontitis: a systematic review and meta-analysis. Journal of periodontal research. 3 ed. United States2015. p. 294-314.

117. Khattri S, Kumbargere Nagraj S, Arora A, Eachempati P, Kusum CK, Bhat KG, et al. Adjunctive systemic antimicrobials for the non-surgical treatment of periodontitis. The Cochrane database of systematic reviews. 2020;11(11):CD012568.

118. Kolakovic M, Held U, Schmidlin PR, Sahrmann P. An estimate of pocket closure and avoided needs of surgery after scaling and root planing with systemic antibiotics: a systematic review. BMC oral health. 2014;14:159.

119. Rabelo CC, Feres M, Gonçalves C, Figueiredo LC, Faveri M, Tu YK, et al. Systemic antibiotics in the treatment of aggressive periodontitis. A systematic review and a Bayesian Network meta-analysis. Journal of clinical periodontology. 2015;42(7):647-57.

120. Santos CM, Lira-Junior R, Fischer RG, Santos AP, Oliveira BH. Systemic Antibiotics in Periodontal Treatment of Diabetic Patients: A Systematic Review. PloS one. 2015;10(12):e0145262.

121. Sgolastra F, Gatto R, Petrucci A, Monaco A. Effectiveness of systemic amoxicillin/metronidazole as adjunctive therapy to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis: a systematic review and meta-analysis. Journal of periodontology. 10 ed. United States2012. p. 1257-69.

122. Sgolastra F, Petrucci A, Ciarrocchi I, Masci C, Spadaro A. Adjunctive systemic antimicrobials in the treatment of chronic periodontitis: A systematic review and network meta-analysis. Journal of periodontal research. 2021;56(2):236-48.

123. Sgolastra F, Severino M, Petrucci A, Gatto R, Monaco A. Effectiveness of metronidazole as an adjunct to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis: a systematic review and meta-analysis. Journal of periodontal research. 2014;49(1):10-9.

124. Souto MLS, Rovai ES, Ganhito JA, Holzhausen M, Chambrone L, Pannuti CM. Efficacy of systemic antibiotics in nonsurgical periodontal therapy for diabetic subjects: a systematic review and meta-analysis. International dental journal. 2018;68(4):207-20.

125. Teughels W, Feres M, Oud V, Martín C, Matesanz P, Herrera D. Adjunctive effect of systemic antimicrobials in periodontitis therapy: A systematic review and meta-analysis. Journal of clinical periodontology. 2020;47:257-81.

126. Zandbergen D, Slot DE, Cobb CM, Van der Weijden FA. The clinical effect of scaling and root planing and the concomitant administration of systemic amoxicillin and metronidazole: a systematic review. Journal of periodontology. 2013;84(3):332-51.

127. Zandbergen D, Slot DE, Niederman R, Van der Weijden FA. The concomitant administration of systemic amoxicillin and metronidazole compared to scaling and root planing alone in treating periodontitis: =a systematic review=. BMC oral health. 2016;16:27.

128. Zhang Z, Zheng Y, Bian X. Clinical effect of azithromycin as an adjunct to non-surgical treatment of chronic periodontitis: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Journal of periodontal research. 2016;51(3):275-83.

129. Zhao H, Hu J, Zhao L. The effect of drug dose and duration of adjuvant Amoxicillin-plus-Metronidazole to full-mouth scaling and root planing in periodontitis: a systematic review and meta-analysis. Clinical oral investigations. 2021;25(10):5671-85.

130. Aimetti M, Romano F, Guzzi N, Carnevale G. Full-mouth disinfection and systemic antimicrobial therapy in generalized aggressive periodontitis: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Periodontol. 2012;39(3):284-94.

131. Berglundh T, Krok L, Liljenberg B, Westfelt E, Serino G, Lindhe J. The use of metronidazole and amoxicillin in the treatment of advanced periodontal disease. A prospective, controlled clinical trial. J Clin Periodontol. 1998;25(5):354-62.

132. Borges I, Faveri M, Figueiredo LC, Duarte PM, Retamal-Valdes B, Montenegro SCL, et al. Different antibiotic protocols in the treatment of severe chronic periodontitis: A 1-year randomized trial. J Clin Periodontol. 2017;44(8):822-32.

133. Botero JE, Yepes FL, Ochoa SP, Hincapie JP, Roldan N, Ospina CA, et al. Effects of periodontal non-surgical therapy plus azithromycin on glycemic control in patients with diabetes: a randomized clinical trial. J Periodontal Res. 2013;48(6):706-12.

134. Casarin RC, Peloso Ribeiro ED, Sallum EA, Nociti FH, Jr., Goncalves RB, Casati MZ. The combination of amoxicillin and metronidazole improves clinical and microbiologic results of one-stage, full-mouth, ultrasonic debridement in aggressive periodontitis treatment. J Periodontol. 2012;83(8):988-98.

135. Cionca N, Giannopoulou C, Ugolotti G, Mombelli A. Amoxicillin and metronidazole as an adjunct to full-mouth scaling and root planing of chronic periodontitis. J Periodontol. 2009;80(3):364-71.

136. Cosgarea R, Juncar R, Heumann C, Tristiu R, Lascu L, Arweiler N, et al. Non-surgical periodontal treatment in conjunction with 3 or 7 days systemic administration of amoxicillin and metronidazole in severe chronic periodontitis patients. A placebo-controlled randomized clinical study. J Clin Periodontol. 2016;43(9):767-77.

137. de Lima Oliveira AP, de Faveri M, Gursky LC, Mestnik MJ, Feres M, Haffajee AD, et al. Effects of periodontal therapy on GCF cytokines in generalized aggressive periodontitis subjects. J Clin Periodontol. 2012;39(3):295-302.

138. Feres M, Soares GM, Mendes JA, Silva MP, Faveri M, Teles R, et al. Metronidazole alone or with amoxicillin as adjuncts to non-surgical treatment of chronic periodontitis: a 1-year double-blinded, placebo-controlled, randomized clinical trial. J Clin Periodontol. 2012;39(12):1149-58.

139. Fonseca DC, Cortelli JR, Cortelli SC, Miranda Cota LO, Machado Costa LC, Moreira Castro MV, et al. Clinical and Microbiologic Evaluation of Scaling and Root Planing per Quadrant and One-Stage Full-Mouth Disinfection Associated With Azithromycin or Chlorhexidine: A Clinical Randomized Controlled Trial. J Periodontol. 2015;86(12):1340-51.

140. Gomi K, Yashima A, Nagano T, Kanazashi M, Maeda N, Arai T. Effects of full-mouth scaling and root planing in conjunction with systemically administered azithromycin. J Periodontol. 2007;78(3):422-9.

141. Goodson JM, Haffajee AD, Socransky SS, Kent R, Teles R, Hasturk H, et al. Control of periodontal infections: a randomized controlled trial I. The primary outcome attachment gain and pocket depth reduction at treated sites. J Clin Periodontol. 2012;39(6):526-36.

142. Guerrero A, Griffiths GS, Nibali L, Suvan J, Moles DR, Laurell L, et al. Adjunctive benefits of systemic amoxicillin and metronidazole in non-surgical treatment of generalized aggressive periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Periodontol. 2005;32(10):1096-107.

143. Haas AN, de Castro GD, Moreno T, Susin C, Albandar JM, Oppermann RV, et al. Azithromycin as an adjunctive treatment of aggressive periodontitis: 12-months randomized clinical trial. J Clin Periodontol. 2008;35(8):696-704.

144. Haffajee AD, Torresyap G, Socransky SS. Clinical changes following four different periodontal therapies for the treatment of chronic periodontitis: 1-year results. J Clin Periodontol. 2007;34(3):243-53.

145. Han B, Emingil G, Ozdemir G, Tervahartiala T, Vural C, Atilla G, et al. Azithromycin as an adjunctive treatment of generalized severe chronic periodontitis: clinical, microbiologic, and biochemical parameters. J Periodontol. 2012;83(12):1480-91.

146. Harks I, Koch R, Eickholz P, Hoffmann T, Kim TS, Kocher T, et al. Is progression of periodontitis relevantly influenced by systemic antibiotics? A clinical randomized trial. J Clin Periodontol. 2015;42(9):832-42.

147. Heller D, Varela VM, Silva-Senem MX, Torres MC, Feres-Filho EJ, Colombo AP. Impact of systemic antimicrobials combined with anti-infective mechanical debridement on the microbiota of generalized aggressive periodontitis: a 6-month RCT. J Clin Periodontol. 2011;38(4):355-64.

148. Martande SS, Pradeep AR, Singh SP, Kumari M, Naik SB, Suke DK, et al. Clinical and microbiological effects of systemic azithromycin in adjunct to nonsurgical periodontal therapy in treatment of Aggregatibacter actinomycetemcomitans associated periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial. J Investig Clin Dent. 2016;7(1):72-80.

149. Mascarenhas P, Gapski R, Al-Shammari K, Hill R, Soehren S, Fenno JC, et al. Clinical response of azithromycin as an adjunct to non-surgical periodontal therapy in smokers. J Periodontol. 2005;76(3):426-36.

150. Mestnik MJ, Feres M, Figueiredo LC, Soares G, Teles RP, Fermiano D, et al. The effects of adjunctive metronidazole plus amoxicillin in the treatment of generalized aggressive periodontitis: a 1-year double-blinded, placebo-controlled, randomized clinical trial. J Clin Periodontol. 2012;39(10):955-61.

151. Miranda TS, Feres M, Perez-Chaparro PJ, Faveri M, Figueiredo LC, Tamashiro NS, et al. Metronidazole and amoxicillin as adjuncts to scaling and root planing for the treatment of type 2 diabetic subjects with periodontitis: 1-year outcomes of a randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Periodontol. 2014;41(9):890-9.

152. Morales A, Gandolfo A, Bravo J, Carvajal P, Silva N, Godoy C, et al. Microbiological and clinical effects of probiotics and antibiotics on nonsurgical treatment of chronic periodontitis: a randomized placebo- controlled trial with 9-month follow-up. J Appl Oral Sci. 2018;26:e20170075.

153. Oteo A, Herrera D, Figuero E, O’Connor A, Gonzalez I, Sanz M. Azithromycin as an adjunct to scaling and root planing in the treatment of Porphyromonas gingivalis-associated periodontitis: a pilot study. J Clin Periodontol. 2010;37(11):1005-15.

154. Palmer RM, Matthews JP, Wilson RF. Non-surgical periodontal treatment with and without adjunctive metronidazole in smokers and non-smokers. J Clin Periodontol. 1999;26(3):158-63.

155. Preus HR, Gunleiksrud TM, Sandvik L, Gjermo P, Baelum V. A randomized, double-masked clinical trial comparing four periodontitis treatment strategies: 1-year clinical results. J Periodontol. 2013;84(8):1075-86.

156. Sampaio E, Rocha M, Figueiredo LC, Faveri M, Duarte PM, Gomes Lira EA, et al. Clinical and microbiological effects of azithromycin in the treatment of generalized chronic periodontitis: a randomized placebo-controlled clinical trial. J Clin Periodontol. 2011;38(9):838-46.

157. Sigusch B, Beier M, Klinger G, Pfister W, Glockmann E. A 2-step non-surgical procedure and systemic antibiotics in the treatment of rapidly progressive periodontitis. J Periodontol. 2001;72(3):275-83.

158. Soder PO, Frithiof L, Wikner S, Wouters F, Engstrom PE, Rubin B, et al. The effect of systemic metronidazole after non-surgical treatment in moderate and advanced periodontitis in young adults. J Periodontol. 1990;61(5):281-8.

159. Taiete T, Casati MZ, Ribeiro Edel P, Sallum EA, Nociti Junior FH, Casarin RC. Amoxicillin/metronidazole associated with nonsurgical therapy did not promote additional benefits in immunologic parameters in generalized aggressive periodontitis: A randomized controlled clinical trial. Quintessence Int. 2016;47(4):281-92.

160. Ribeiro Edel P, Bittencourt S, Zanin IC, Bovi Ambrosano GM, Sallum EA, Nociti FH, et al. Full-mouth ultrasonic debridement associated with amoxicillin and metronidazole in the treatment of severe chronic periodontitis. J Periodontol. 2009;80(8):1254-64.

161. Rooney J, Wade WG, Sprague SV, Newcombe RG, Addy M. Adjunctive effects to non-surgical periodontal therapy of systemic metronidazole and amoxycillin alone and combined. A placebo controlled study. J Clin Periodontol. 2002;29(4):342-50.

162. Winkel EG, van Winkelhoff AJ, Barendregt DS, van der Weijden GA, Timmerman MF, van der Velden U. Clinical and microbiological effects of initial periodontal therapy in conjunction with amoxicillin and clavulanic acid in patients with adult periodontitis. A randomised double-blind, placebo-controlled study. J Clin Periodontol. 1999;26(7):461-8.

163. Mugri MH. Efficacy of Systemic Amoxicillin-Metronidazole in Periodontitis Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. Medicina (Kaunas). 2022;58(11).

164. Bizzarro S, Van der Velden U, Loos BG. Local disinfection with sodium hypochlorite as adjunct to basic periodontal therapy: a randomized controlled trial. J Clin Periodontol. 2016;43(9):778-88.

165. Ardila CM, Flórez-Flórez J, Castañeda-Parra LD, Guzmán IC, Bedoya-García JA. Moxifloxacin versus amoxicillin plus metronidazole as adjunctive therapy for generalized aggressive periodontitis: a pilot randomized controlled clinical trial. Quintessence international (Berlin, Germany : 1985). 2020;51(8):612-21.

166. Collins JR, Ogando G, González R, Figuero E, Marín MJ, Sanz M, et al. Adjunctive efficacy of systemic metronidazole in the surgical treatment of periodontitis: a double-blind parallel randomized clinical trial. Clinical oral investigations. 2022;26(5):4195-207.

167. Čuk K, Povšič K, Milavec S, Seme K, Gašperšič R. Influence of adjunctive azithromycin on microbiological and clinical outcomes in periodontitis patients: 6-month results of randomized controlled clinical trial. BMC oral health. 2020;20(1):241.

168. Sanz M, Herrera D, Kebschull M, Chapple I, Jepsen S, Beglundh T, et al. Treatment of stage I-III periodontitis-The EFP S3 level clinical practice guideline. J Clin Periodontol. 2020;47 Suppl 22:4-60.

169. van Strydonck DAC, Katsamkis S, van der Weijden GA. Richtlijn Parodontale screening, diagnostiek en behandeling in de algemene praktijk Eenrum: Nederlandse Vereniging voor Parodontologie; 2020 [Available from: https://congressus-nvvp.s3-eu-west-1.amazonaws.com

170. European_Committee_on_Antimicrobial_Susceptibility_Testing. Clinical breakpoints and dosing of antibiotics – Dosing table: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (EUCAST); 2022 [Available from: https://www.eucast.org

171. Jepsen K, Falk W, Brune F, Fimmers R, Jepsen S, Bekeredjian-Ding I. Prevalence and antibiotic susceptibility trends of periodontal pathogens in the subgingival microbiota of German periodontitis patients: A retrospective surveillance study. J Clin Periodontol. 2021;48(9):1216-27.

172. Alauzet C, Lozniewski A, Marchandin H. Metronidazole resistance and nim genes in anaerobes: A review. Anaerobe. 2019;55:40-53.

173. Assem NZ, Alves MLF, Lopes AB, Gualberto ECJ, Garcia VG, Theodoro LH. Antibiotic therapy as an adjunct to scaling and root planing in smokers: a systematic review and meta-analysis. Brazilian oral research. 2017;31:e67.

174. Bashir NZ, Sharma P. Clarithromycin as an adjunct to periodontal therapy: a systematic review and meta-analysis. International journal of dental hygiene. 2022;20(1):75-86.

175. Fritoli A, Gonçalves C, Faveri M, Figueiredo LC, Pérez-Chaparro PJ, Fermiano D, et al. The effect of systemic antibiotics administered during the active phase of non-surgical periodontal therapy or after the healing phase: a systematic review. Journal of applied oral science : revista FOB. 2015;23(3):249-54.

176. Greenstein G. Efficacy of subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of periodontal diseases: a critical evaluation. The International journal of periodontics & restorative dentistry. 2004;24(6):528-43.

177. Gunsolley JC, Al-Abedalla K, Shaqman M, Ioannidou E. Unusual Findings in Trials Evaluating Adjuncts to Scaling and Root Planing: Meta-analysis (Part 1). JDR clinical and translational research. 2022;7(3):234-41.

178. Haffajee AD, Socransky SS, Gunsolley JC. Systemic anti-infective periodontal therapy. A systematic review. Annals of periodontology. 2003;8(1):115-81.

179. Heitz-Mayfield LJ. Systemic antibiotics in periodontal therapy. Australian dental journal. 2009;54:S96-101.

180. Herrera D, Alonso B, León R, Roldán S, Sanz M. Antimicrobial therapy in periodontitis: the use of systemic antimicrobials against the subgingival biofilm. Journal of clinical periodontology. 2008;35(8):45-66.

181. Herrera D, Matesanz P, Bascones-Martínez A, Sanz M. Local and systemic antimicrobial therapy in periodontics. The journal of evidence-based dental practice. 2012;12(3):50-60.

182. Hung HC, Douglass CW. Meta-analysis of the effect of scaling and root planing, surgical treatment and antibiotic therapies on periodontal probing depth and attachment loss. Journal of clinical periodontology. 2002;29(11):975-86.

183. Jepsen K, Jepsen S. Antibiotics/antimicrobials: systemic and local administration in the therapy of mild to moderately advanced periodontitis. Periodontology 2000. 2016;71(1):82-112.

184. Kaufmann ME, Lenherr P, Walter C, Wiedemeier DB, Attin T, Schmidlin PR. Systemically administered amoxicillin/ metronidazole versus azithromycin as adjuncts to subgingival instrumentation during non-surgical periodontal therapy. A systematic review. Swiss dental journal. 2020;130(7):572-83.

185. Manresa C, Sanz-Miralles EC, Twigg J, Bravo M. Supportive periodontal therapy (SPT) for maintaining the dentition in adults treated for periodontitis. The Cochrane database of systematic reviews. 2018;1(1):CD009376.

186. Martín-Cabezas R, Huck O. No evidence to support benefit of 14-day courses of amoxicillin-plus-metronidazole as adjunct to non-surgical periodontal treatment at three months. Evidence-based dentistry. 2019;20(1):16-7.

187. McGowan K, McGowan T, Ivanovski S. Optimal dose and duration of amoxicillin-plus-metronidazole as an adjunct to non-surgical periodontal therapy: A systematic review and meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Journal of clinical periodontology. 1 ed. United States2018. p. 56-67.

188. Munasur SL, Turawa EB, Chikte UME, Musekiwa A. Mechanical Debridement with Antibiotics in the Treatment of Chronic Periodontitis: Effect on Systemic Biomarkers-A Systematic Review. International journal of environmental research and public health. 2020;17(15).

189. Muniz FW, de Oliveira CC, de Sousa Carvalho R, Moreira MM, de Moraes ME, Martins RS. Azithromycin: a new concept in adjuvant treatment of periodontitis. European journal of pharmacology. 2013;705(1):135-9.

190. O’Rourke VJ. Azithromycin as an adjunct to non-surgical periodontal therapy: a systematic review. Australian dental journal. 2017;62(1):14-22.

191. Preshaw PM. Systemic antibiotics in the management of chronic periodontitis. The European journal of prosthodontics and restorative dentistry. 2004;12(2):63-9.

192. Romo SA, Martinez-Morales F, Aragon-Martinez OH. Do fluoroquinolone agents produce therapeutic benefits or harmful effects in patients with periodontitis? A systematic review and meta-analysis. Dental and medical problems. 2021;58(2):253-66.

193. Santos RS, Macedo RF, Souza EA, Soares RS, Feitosa DS, Sarmento CF. The use of systemic antibiotics in the treatment of refractory periodontitis: A systematic review. Journal of the American Dental Association (1939). 2016;147(7):577-85.

194. Schwarz F, Becker K, Sager M. Efficacy of professionally administered plaque removal with or without adjunctive measures for the treatment of peri-implant mucositis. A systematic review and meta-analysis. Journal of clinical periodontology. United States2015. p. S202-13.

195. Sgolastra F, Petrucci A, Gatto R, Giannoni M, Monaco A. Long-term efficacy of subantimicrobial-dose doxycycline as an adjunctive treatment to scaling and root planing: a systematic review and meta-analysis. Journal of periodontology. 2011;82(11):1570-81.

196. Shelswell J. The clinical benefit of adjunctive antibiotics alongside non-surgical periodontal therapy with respect to periodontopathogenic bacteria? Evid Based Dent. 2019;20(4):121-2.

197. Smiley CJ, Tracy SL, Abt E, Michalowicz BS, John MT, Gunsolley J, et al. Systematic review and meta-analysis on the nonsurgical treatment of chronic periodontitis by means of scaling and root planing with or without adjuncts. Journal of the American Dental Association (1939). 2015;146(7):508-24.e5.

198. Voils SA, Evans ME, Lane MT, Schosser RH, Rapp RP. Use of macrolides and tetracyclines for chronic inflammatory diseases. The Annals of pharmacotherapy. 2005;39(1):86-94.

199. Wang JC. The Use of Amoxicillin (500 Mg) Plus Metronidazole (500 Mg) for 7 Days Adds Adjunctive Benefits for Nonsurgical Periodontal Therapy, but Limited Evidence Supports Higher/Longer Dose. The journal of evidence-based dental practice. 2018;18(3):249-51.

200. Yap KCH, Pulikkotil SJ. Systemic doxycycline as an adjunct to scaling and root planing in diabetic patients with periodontitis: a systematic review and meta-analysis. BMC oral health. 2019;19(1):209.

201. Ardila CM, Hernández-Casas C, Bedoya-García JA. Effects on clinical outcomes of adjunctive moxifloxacin versus amoxicillin plus metronidazole in periodontitis patients harboring Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, and Tannerella forsythia: exploratory analyses from a clinical trial. Quintessence international (Berlin, Germany : 1985). 2021;52(1):20-9.

202. Boia S, Boariu M, Baderca F, Rusu D, Muntean D, Horhat F, et al. Clinical, microbiological and oxidative stress evaluation of periodontitis patients treated with two regimens of systemic antibiotics, adjunctive to non-surgical therapy: A placebo-controlled randomized clinical trial. Exp Ther Med. 2019;18(6):5001-15.

203. Cosgarea R, Eick S, Jepsen S, Arweiler NB, Juncar R, Tristiu R, et al. Microbiological and host-derived biomarker evaluation following non-surgical periodontal therapy with short-term administration of systemic antimicrobials: secondary outcomes of an RCT. Scientific reports. 2020;10(1):16322.

204. Cruz DFD, Duarte PM, Figueiredo LC, da Silva HDP, Retamal-Valdes B, Feres M, et al. Metronidazole and amoxicillin for patients with periodontitis and diabetes mellitus: 5-year secondary analysis of a randomized controlled trial. Journal of periodontology. 2021;92(4):479-87.

205. Faveri M, Retamal-Valdes B, Mestnik MJ, de Figueiredo LC, Barão VAR, Souza JGS, et al. Microbiological effects of amoxicillin plus metronidazole in the treatment of young patients with stages III and IV periodontitis: a secondary analysis from a 1-year double-blinded placebo-controlled randomized clinical trial. J Periodontol. 2022.

206. Morales A, Contador R, Bravo J, Carvajal P, Silva N, Strauss FJ, et al. Clinical effects of probiotic or azithromycin as an adjunct to scaling and root planning in the treatment of stage III periodontitis: a pilot randomized controlled clinical trial. BMC oral health. 2021;21(1):12.

207. Pietruska M, Dolińska E, Milewski R, Sculean A. Effect of systemic antibiotics on the outcomes of regenerative periodontal surgery in intrabony defects: a randomized, controlled, clinical study. Clinical oral investigations. 2021;25(5):2959-68.

208. Povšič K, Čuk K, Milavec S, Erčulj V, Seme K, Gašperšič R. Systemic azithromycin as an adjunct to scaling and root planing in patients with stage III/IV periodontitis: 12-month results of a randomized controlled clinical trial. Clinical oral investigations. 2021;25(10):5997-6006.

209. Qureshi A, Bokhari SAH, Haque Z, Baloch AA, Zaheer S. Clinical efficacy of scaling and root planing with and without metronidazole on glycemic control: three-arm randomized controlled trial. BMC oral health. 2021;21(1):253.

210. Ramos TCS, Boas MLV, Nunes CMM, Ferreira CL, Pannuti CM, Santamaria MP, et al. Effect of systemic antibiotic and probiotic therapies as adjuvant treatments of subgingival instrumentation for periodontitis: a randomized controlled clinical study. Journal of applied oral science : revista FOB. 2022;30:e20210583.

211. Shibli JA, Ferrari DS, Siroma RS, Figueiredo LC, Faveri M, Feres M. Microbiological and clinical effects of adjunctive systemic metronidazole and amoxicillin in the non-surgical treatment of peri-implantitis: 1 year follow-up. Brazilian oral research. 2019;33:e080.

212. Sgolastra F, Petrucci A, Gatto R, Monaco A. Effectiveness of systemic amoxicillin/metronidazole as an adjunctive therapy to full-mouth scaling and root planing in the treatment of aggressive periodontitis: a systematic review and meta-analysis. Journal of periodontology. 6 ed. United States2012. p. 731-43.

213. Cope AL, Francis N, Wood F, Chestnutt IG. Systemic antibiotics for symptomatic apical periodontitis and acute apical abscess in adults. The Cochrane database of systematic reviews. 2018;9(9):CD010136.

214. Tampi MP, Pilcher L, Urquhart O, Kennedy E, O’Brien KK, Lockhart PB, et al. Antibiotics for the urgent management of symptomatic irreversible pulpitis, symptomatic apical periodontitis, and localized acute apical abscess: Systematic review and meta-analysis-a report of the American Dental Association. Journal of the American Dental Association (1939). 2019;150(12):e179-e216.

215. Fouad AF, Rivera EM, Walton RE. Penicillin as a supplement in resolving the localized acute apical abscess. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1996;81(5):590-5.

216. Henry M, Reader A, Beck M. Effect of penicillin on postoperative endodontic pain and swelling in symptomatic necrotic teeth. J Endod. 2001;27(2):117-23.

217. Cope A, Francis N, Wood F, Mann MK, Chestnutt IG. Systemic antibiotics for symptomatic apical periodontitis and acute apical abscess in adults. The Cochrane database of systematic reviews. 2014(6):CD010136.

218. Veitz-Keenan A, De Bartolo AM. Insufficient evidence of the effect of systemic antibiotics on adults with symptomatic apical periodontitis or acute apical abscess. England2014 2014-12. 104-5 p.

219. Lockhart PB, Tampi MP, Abt E, Aminoshariae A, Durkin MJ, Fouad AF, et al. Evidence-based clinical practice guideline on antibiotic use for the urgent management of pulpal- and periapical-related dental pain and intraoral swelling: A report from the American Dental Association. Journal of the American Dental Association (1939). 2019;150(11):906-21.e12.

220. Sutherland S, Matthews DC. Emergency management of acute apical periodontitis in the permanent dentition: a systematic review of the literature. Journal (Canadian Dental Association). 2003;69(3):160.

221. Leroy R, Bourgeois J, Verleye L, Carvalho JC, Eloot A, Cauwels R, et al. Are systemic antibiotics indicated in children presenting with an odontogenic abscess in the primary dentition? A systematic review of the literature. Clin Oral Investig. 2021;25(5):2537-44.

222. Matthews DC, Sutherland S, Basrani B. Emergency management of acute apical abscesses in the permanent dentition: a systematic review of the literature. Journal (Canadian Dental Association). 2003;69(10):660.

223. Tampi MP, Pilcher L, Urquhart O, Kennedy E, O’Brien KK, Lockhart PB, et al. Antibiotics for the urgent management of symptomatic irreversible pulpitis, symptomatic apical periodontitis, and localized acute apical abscess: Systematic review and meta-analysis-a report of the American Dental Association. Journal of the American Dental Association (1939). 2019;150(12):e179-e216.

224. Leroy R, Bourgeois J, Verleye L, Carvalho JC, Eloot A, Cauwels R, et al. Are systemic antibiotics indicated in children presenting with an odontogenic abscess in the primary dentition? A systematic review of the literature. Clinical oral investigations. 2021;25(5):2537-44.

225. Flynn TR. What are the antibiotics of choice for odontogenic infections, and how long should the treatment course last? Oral and maxillofacial surgery clinics of North America. 2011;23(4):519-36, v-vi.

226. Leroy R, Bourgeois J, Verleye L, Toma S. Should systemic antibiotics be prescribed in periodontal abscesses and pericoronitis? A systematic review of the literature. European journal of oral sciences. 2022;130(4):e12884.

227. Martins JR, Chagas OL, Jr., B.D. V, Bobrowski ÂN, Correa MB, Torriani MA. The Use of Antibiotics in Odontogenic Infections: What Is the Best Choice? A Systematic Review. Journal of oral and maxillofacial surgery : official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. 2017;75(12):2606.e1-.e11.

228. Capocci M, Romeo U, Guerra F, Mannocci A, Tenore G, Annibali S, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaws (MRONJ) and quality of life evaluation: a pilot study. Clin Ter. 2017;168(4):e253-e7.

229. Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward B, Kademani D. Medication related osteonecrosis of the jaw – 2022 update. J oral Maxillofac Surg. 2022;80(5):920-43.

230. Kuroshima S, Sasaki M, Sawase T. Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review. J Oral Biosci. 2019;61(2):99-104.

231. Graziani F, Vescovi P, Campisi G, Favia G, Gabriele M, Gaeta GM, et al. Resective surgical approach shows a high performance in the management of advanced cases of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a retrospective survey of 347 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2012;70(11):2501-7.

232. Lo JC, O’Ryan FS, Gordon NP, Yang J, Hui RL, Martin D, et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg. 2010;68(2):243-53.

233. Nicolatou-Galitis O, Schiodt M, Mendes RA, Ripamonti C, Hope S, Drudge-Coates L, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: definition and best practice for prevention, diagnosis, and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2019;127(2):117-35.

234. Pichardo SE, Kuijpers SC, van Merkesteyn JP. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: Cohort study of surgical treatment results in seventy-four stage II/III patients. J Craniomaxillofac Surg. 2016;44(9):1216-20.

235. Curtis JR, Saag KG, Arora T, Wright NC, Yun H, Daigle S, et al. Duration of Bisphosphonate Drug Holidays and Associated Fracture Risk. Med Care. 2020;58(5):419-26.

236. Mignot MA, Taisne N, Legroux I, Cortet B, Paccou J. Bisphosphonate drug holidays in postmenopausal osteoporosis: effect on clinical fracture risk. Osteoporos Int. 2017;28(12):3431-8.

237. Sher J, Kirkham-Ali K, Luo JD, Miller C, Sharma D. Dental Implant Placement in Patients With a History of Medications Related to Osteonecrosis of the Jaws: A Systematic Review. J Oral Implantol. 2021;47(3):249-68.

238. Saad F, Brown JE, Van Poznak C, Ibrahim T, Stemmer SM, Stopeck AT, et al. Incidence, risk factors, and outcomes of osteonecrosis of the jaw: integrated analysis from three blinded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Ann Oncol. 2012;23(5):1341-7.

239. Ottesen C, Schiodt M, Gotfredsen K. Efficacy of a high-dose antiresorptive drug holiday to reduce the risk of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ): A systematic review. Heliyon. 2020;6(4):e03795.

240. McGowan K, McGowan T, Ivanovski S. Risk factors for medication-related osteonecrosis of the jaws: A systematic review. Oral Dis. 2018;24(4):527-36.

241. Cabras M, Gambino A, Broccoletti R, Sciascia S, Arduino PG. Lack of evidence in reducing risk of MRONJ after teeth extractions with systemic antibiotics. Journal of oral science. 2021;63(3):217-26.

242. Beth-Tasdogan NH, Mayer B, Hussein H, Zolk O. Interventions for managing medication-related osteonecrosis of the jaw. The Cochrane database of systematic reviews. 2017;10(10):CD012432.

243. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T, Mehrotra B, et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw–2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014;72(10):1938-56.

244. Bermudez-Bejarano EB, Serrera-Figallo MA, Gutierrez-Corrales A, Romero-Ruiz MM, Castillo-de-Oyague R, Gutierrez-Perez JL, et al. Prophylaxis and antibiotic therapy in management protocols of patients treated with oral and intravenous bisphosphonates. J Clin Exp Dent. 2017;9(1):e141-e9.

245. Adamo V, Caristi N, Sacca MM, Ferraro G, Arcana C, Maisano R, et al. Current knowledge and future directions on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in cancer patients. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(8):1351-61.

246. Krueger CD, West PM, Sargent M, Lodolce AE, Pickard AS. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. The Annals of pharmacotherapy. 2007;41(2):276-84.

247. Napenas JJ, Kujan O, Arduino PG, Sukumar S, Galvin S, Baricevic M, et al. World Workshop on Oral Medicine VI: Controversies regarding dental management of medically complex patients: assessment of current recommendations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2015;120(2):207-26.

248. Beth-Tasdogan NH, Mayer B, Hussein H, Zolk O. Interventions for managing medication-related osteonecrosis of the jaw. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;10:CD012432.